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在加拿大

当前新冠疫苗的路线缺陷和对合成肽疫苗的研发倡议​前言世界停滞在新冠病毒带来的恐惧之中已有一年多了，人们焦灼的期盼疫苗消灭新冠以恢复昔日的常态。然而，两大疫苗厂商的老总却无情的击碎了人们对常态的幻想，说疫苗可能要年年打，也就是说他们的疫苗无力消灭新冠。不断快速涌现的和已有抗体结合不佳的新变种（Variant of Concern, VOC)； 让人体在遇到新变种时主要诱发针对老病毒的和新变种结合不佳的老抗体，而不产生针对新变种的高亲和力的新抗体的抗原原罪（Original Antigenic Sin, OAS）；在抗体结合不佳时，抗体不仅不能控制病情，反而加重病情的抗体依赖增强效应（Antibody Dependent Enhancement/Pathology, ADE/ADP）是压在当前新冠疫苗上的三座大山。VOC的可怕威力已在巴西和印度等地展现并为公众所知。OAS和ADE还仅限于少量文献报道，随着疫苗的推广和新变种的扩散，这二者的威力也会很快进入大众的视野。悲观的预测几个月内许多国家日趋减缓的疫情将重新抬头甚至急剧恶化。随着疫情的长期性恶化，海外华人的处境也将越来越困难。饱受苦难的世界各国人民或明或暗会有诸多疑问：为什么新冠偏偏在收集研究冠状病毒的武毒所P4实验室和武汉卫建委P3实验室附近爆发？为什么新冠至今未找到自然宿主？为什么新冠病毒有许多罕见的巧合疑似人为，比如E蛋白和舟山蝙蝠完全一致；PRRA插入以及CGGCGG编码异常？普通人或许只停留在疑问的地步，但是不可否认的是在越来越多的苦难下有人会把愤怒发泄在华人上。在这危难的时刻，我呼吁海外华人动员起来，主动投入资源帮助世界早日结束疫情。在昔日和平时代，大家可以按部就班的指望政府和机构。然而这次大流行从开始到现在，建制派的应对完全遵循墨菲定律，步步都往最糟糕的方向走，我呼吁普罗大众联合起来，不要再指望旧有的传统会带领大众走出深渊，按部就班而不积极开拓新途径新方案自救的话，人类社会永无宁日。当前的抗体疫苗路线前途暗淡，避开抗体，想方设法新开辟仅基于T细胞的疫苗路线迫在眉睫。这是人类第一次通过全民接种疫苗来对抗大流行。无数人想当然的根据往昔的经验认为疫苗将很快平息大流行，然而不少人，比如疫苗专家Geert Vanden Bossche[1]，免疫学专家Sucharit Bhakdi， 认为在大流行期间全民接种不成熟的疫苗将把人类推向万丈深渊。悲观的推测大部分地区现在结束的是第一波轻微的疫情，如巴西，印度一样残酷的第二波马上就要来了。作为一个在大流行前对疫苗一无所知的普罗大众，我就粗浅的谈一下对当前疫苗的理解，抛砖引玉，希望有识之士指点。1. 现有的新冠疫苗的保护率未知，可能完全无效现有的新冠疫苗的保护率充满了各种有意无意的偏差和误导，细究数据的话基本看不到很好的保护力。一般来说, 通过肌肉注射的上呼吸道感染的病毒疫苗,因为越过了黏膜免疫系统,无法产生足够的对黏膜免疫至关重要的IgA,于是无法防止感染[2]. 港大陈志伟实验室发现接种新冠疫苗后, 病毒仍然在动物模型的鼻甲繁殖传播[3]. 疫苗厂商在设计实验时刻意回避检测感染,比如只对出现特定症状的人进行核酸检测,不普查核酸和抗体.这种选择性偏差漏掉了大量的无症/轻症感染者,导致疫苗虚假的高保护率. 疫苗保护率的第二个重要的偏差来自于核酸检测极高的假阴性率[4]. 核酸检测并不是监测新冠的完美方法,取样偏差和狭窄的时间窗口导致许多感染者甚至重症患者核酸检测假阴性.与对照组相比, 疫苗可以极大的降低鼻咽部的病毒载量,从而极大地提高核酸检测的假阴性率.这些被疫苗压低鼻咽部病毒载量的感染者的病情不一定轻. 这种现象在3期数据里就显出来了。摩德纳疫苗3期实验里,有志愿者接种两个月后血氧只有88，病人住院前从CLIA认证的机构测出核酸阳性，但是住院后核酸是阴性,因为病人的自测不合实验流程,于是这个病例未被计入感染[5]. 辉瑞的3期里也有类似的胸片显示可能是新冠感染但是核酸检测阴性未被计入感染的例子[6]。第三个偏差来自于对感染者在时间上的选择性剔除. 当前宣传的疫苗的高保护率都是只计入完全保护期比如第二针7天之后的感染病例.这个看似合理的方案其实无意间引起了观测偏差.在接种和感染这两个事件序列里,接种组和对照组并不是完全对称. 因为这种选择性偏差,50%保护率的疫苗可以观测为90%甚至更高。比如,对一个特定人群，每天有一人感染新冠，在35天内35人感染，把这35人编号为1到35。如果这些人提前接种了一个保护率为50%的疫苗，那观测的结果如何呢？假设这35人随机从第一天开始到第三十五天每天只有一人接种，疫苗的保护率从接种28天后 算起。在这为期7天的观测窗口里，7个注定在这第29-35天这7天感染的人必须在第1-7天内接种,否则就会被剔除,而这7个感染者在第1-7天内接种的几率是7/35, 于是疫苗的保护率为1-7*0.5*(7/35)/7=90%. 观测窗口越短,观测到的保护率越高. 不少新闻都显示了这一点. 第四个偏差来自于对感染者在ADE上的选择性剔除. 对于ADE敏感的志愿者有可能在第一针后就可能因为反应过大而被剔除后继试验. 疫苗厂商的3期数据里都有大量早期脱组的情况。因为这些偏差，疫苗厂商的3期保护率数据缺乏足够的说服力。那么现实中大规模接种以后的数据呢？几乎所有的国家在疫苗普及的初期都伴随着病例的上升。有些国家比如以色列、英国、美国等随后因为封锁、季节变化等因素疫情变缓，有人就把它归功于疫苗，无视许多国家比如印度、塞舌尔、智利、塞尔维亚等疫情随着疫苗普及越来越严重。尤其是不丹本来清零几个月了，四月初2周内93%的成人接种疫苗后，疫情马上恶化，快赶上冬天的高峰。另外，把疫情缓和归功于疫苗的解释不了这些国家没打疫苗的现在感染数也同比例下降了。比如，以色列40%的人没打疫苗，现在也没啥感染的了，和去年同期没打疫苗时的情况类似。至于说什么是因为群免了, 那就更不可能。首先，60%的疫苗普及率还没到群免的阀值，其次，16岁以下的接种率是零，可以认为他们是一个独立的未受保护的群体。最后，新冠病毒可能不存在群免。玛瑙斯[7]、印度、卡塔尔[8]等抗体阳性率更高，也没啥作用。明显是封锁加天气变化等降低了感染。马克.吐温说谎言有3种:谎言,该死的谎言,还有统计数据。尽管疫苗的保护率疑云重重，机构仍然可以做出各种漂亮的数据。CDC根据医护人员的数据说两针14天后的保护率是90%， 一针14天后的保护率是80%，并且给出了计算过程[9]。但是CDC根本没考虑想打疫苗的在等待期间感染后就打不了。真正的未接种人.天数应该包含后来接种的人在未接种期间的人.天数。用此算法得出未接种人.天数为167,259，CDC原来用的是116,657。这样两针14天后的保护率是63%， 一针14天后的保护率是56%。 另外，CDC的算法忽视了12月份的感染风险是3月份的5倍左右，人.天数的感染风险权重根本不一样。疫苗组的人.天数主要发生在感染风险权重低的2／3月。约取一半权重，这样两针14天后的保护率是32%， 一针14天后的保护率是28%。 另外，这组数据52.6%来自亚利桑那，那里冬天高峰的感染风险是现在的10倍以上。如果再考虑接种组上呼道病毒载量低，假阴性率高的话，疫苗就基本没有任何保护力。附：Total person-days： 3950 person × 90 day=355，500－ Partially immunized (>=14 days)：41,856－ Fully immunized：78,902－ 13 days after 1st/2nd short: 67,483= 167,259 unvaccinated person-daysNote: 确认感染之后的天数也应该扣除，但是在总数里扣除上限，即180人感染*90天=16200人.天后还差很远，对结论影响不大。 2. 抗体中和滴度的体外数据和真实效力相关性很差抗体中和滴度是疫苗厂商推销产品的一个重要依据。然而新冠病毒感染人体的机理复杂，途径众多导致体外中和滴度数据和真实效力相关性很差。经常有病人体外实验检测出高中和滴度抗体却无法防止感染[10]。哪怕是体外实验，用纯化病毒显示高中和力的抗体其实在细胞之间基本没有中和能力[11]。当前体外中和试验用的反应基质过于简单。比如用的病毒没有足够糖基化, 而新冠病毒在人体内会高度糖基化，70%的部位会被各种糖基覆盖，抗体很难认出高度糖基化后的病毒。比如基质缺乏抗体Fc受体， 而新冠病毒在人体内和抗体结合后，抗体Fc还要进一步和各种Fc受体结合，而体外中和试验根本没考虑这个因素。反应基质的酸碱值，所用的细胞是否和人体细胞机理类似等等都很重要。有报道说在样本里加入正常生理浓度的胆绿素后，许多中和抗体和新冠病毒的结合能力就急剧下降[12]。 3. 新冠突刺蛋白有毒新冠病毒通过与体内的ACE2，NRP1等受体结合而侵袭人体。ACE2，NRP1这些受体本身具有重要的生理机能，比如ACE2具有修复上皮细胞，调节血压等功能。突刺蛋白能和这些重要受体结合，必然干扰正常的生理机能。比如突刺蛋白可以穿过血脑屏障[13]; 突刺蛋白能通过ACE2影响线粒体功能而杀死血管上皮细胞[14]; 不含其他病毒成分的单独S蛋白能够触发血管细胞信号传导并引发细胞功能障碍[15];改变人的血脑屏障[16]；损伤肺部[17];释放信号，诱发细胞病变, 可能导致慢性绝症：肺动脉高压[18].现有的疫苗都会引入新冠突刺蛋白到体内而带来潜在的危害.有人会说疫苗引入的突刺蛋白局限于注射部位的肌肉组织，所以这种担忧毫无必要。然而一个不可否定的是必然有小部分突刺蛋白会游离到全身各处，其潜在的危害绝对不是不存在。3期试验里接种组的心脑血管疾病明显升高。随着疫苗的推广，其潜在毒性越来越明显。比如，VAERS在几个月内记录的新冠疫苗死亡关联病例已经4000多人，高于过去20年所有疫苗的总和。以色列打疫苗的1／2月比往年超额死亡22%，尤其是20－29岁的超额死亡是32%。 这么大的超额死亡有可能大部分是因为疫苗引起，因为以色列的新冠检测很全，漏掉的应该比较少[19]。美国的超额死亡数据12月／1月比往年基线高30-40%，近两月的数据不全，但是就是部分数据里，自从打疫苗以后，异常死亡这一项（Symptoms, signs and abnormal clinical and laboratory findings, not elsewhere classified (R00-R99)），急剧增长，翻了几倍，近2万人。这些莫名死亡应该就是疫苗致死的一部分[20]。其他国家在接种疫苗后，也大都伴随着超额死亡[21]。 4. 新冠抗体有毒临床数据表明，中和抗体的滴度越高，病情越重。无症／轻症者甚至不少人没有针对突刺蛋白的抗体。这似乎暗示新冠突刺蛋白抗体有毒. 有人会说重症患者的高滴度中和抗体不是重症的原因，而是重症的结果，因为重症患者体内的病毒更多，时间更长[22]。不管怎样，高抗体滴度和重症相随，低滴度／无抗体和轻症／无症相随是简单的事实。在无症状和有症状的COVID-19患者之间，上呼吸道的病毒脱落是无法区分的。有症状的患者显示较高的抗SARS-CoV-2抗体滴度，并且可以更快地从上呼吸道清除病毒，这与较高抗体滴度由较高的病毒载量引起的假设相反.在新冠感染的前五天内，症状较轻，尽管易感组织中繁殖了高量病毒；在第一种抗体的出现之后，由于免疫失调，才出现严重症状。之后，哪怕是重症患者体内的病毒载量也开始急剧降低。许多实验进一步确认了新冠抗体有毒，比如病人的新冠突刺蛋白抗体攻击脑组织[23]; 抗体会和许多人体组织发生免疫反应[24]; G蛋白关联的受体的自抗体可能是新冠长期神经和心脏后遗症的原因[25]; 高滴度的type I IFN-α2 and IFN-ω抗体会毁了免疫系统的许多功能[26]; 抗体的尾端触发炎症反应[27]. 5. 新冠抗体依赖增强效应（Antibody Dependent Enhancement/Pathology, ADE/ADP）新冠病情明显是病毒感染后引发的免疫紊乱。 以往对冠状病毒比如SARS，MERS的研究表明，针对冠状病毒突刺蛋白的IgG抗体容易诱发抗体增强效应ADE，即抗体加重感染或者导致免疫紊乱, 这是这些病毒一直没有疫苗的重要原因之一[28]。类似, 对于新冠的研究表明，针对新冠突刺蛋白的IgG抗体在与病毒结合后，可以侵袭各种具有FcγR受体的免疫细胞（巨噬细胞，肥大细胞，单核细胞,嗜酸性粒细胞等），杀死这些免疫细胞或者干扰这些细胞的功能引发细胞因子风暴。新冠病毒本来无法侵袭这些没有ACE2表达的免疫细胞，但是IgG抗体帮助新冠病毒实现了这种破坏。有可能这就是不产生或只产生微量的IgG抗体的感染者轻症甚至无症，而产生高滴度中和抗体的感染者重症甚至死亡的原因。值得一提的是血小板也具有FcγR，接种疫苗后血小板减少可能与IgG抗体和FcγR的反应有关。研究人员去年10月就报道了8%的轻症病人,76%的重症病人的血清呈现ADE[29];体外实验表明新冠非中和IgG抗体帮助病毒杀死巨噬细胞[30];突刺蛋白抗体（单抗／恢复病人血清）帮助新冠病毒感染本来无法感染的单核细胞。单核细胞是重要的先天免疫系统的哨兵，它被新冠病毒感染后释放警戒信号引发了炎症风暴[31].用灭活新冠疫苗在雪貂上观察到了ADE，还好不严重，不过确实了新冠灭活疫苗会加重肺部病情。实验中观察到了接种组的雪貂普遍有肝炎，而肝炎是典型的ADE[32]. 从重症新冠病人分离出可以急剧增强感染的新冠抗体, 可以说是一种ADE[33]. 动物实验观测到ADE,好消息是比率只有3%[34].ADE通过FcγRIIB诱发，并验证了抗体Fc变异可以消除ADE[35]. 新冠抗体因为Fc端糖基化引起ADE, 抗体的尾端激发巨噬细胞造成严重炎症反应[36]. 二次感染的双胞胎：第一次感染产生高滴度IgG中和抗体的在二次感染时重症，第一次感染无IgG中和抗体，只有非中和抗体的在二次感染时无症[37]。新冠病情随年龄增长而加重，对此一个简单的猜测就是人随着年纪感染冠状病毒的次数越来越多，体内预存的针对新冠的抗体逐渐从IgM迁移到针对突刺蛋白S2和NP的IgG，IgA，而这些抗体的FcY会诱发各种问题[38]。重症患者的共性是体内有大量的以前感染冠状病毒留下的针对突刺蛋白S2部位的抗体[39].时至今日，还有许多人无视新冠ADE的各种实验数据，宣传新冠没有ADE。有人在看到新冠ADE的数据后，说体外细胞实验不代表体内也是如此，或者说动物模型不代表人体，进而否定ADE的存在。甚至有人荒唐的说有ADE的话那死人都满大街了, 全然无视新冠本身是很轻的病, 年轻人感染后病死率远低于千分之一,有ADE也只是加重病情,不会有普通人可以明显察觉的变化.就像ADE的典型登革出血热治疗得当死亡率也在1%以下.还有人说ADE即使存在，也是罕见现象，无视文献报道8%的轻症病人,76%的重症病人的血清呈现ADE. 还有人说因为现在的疫苗有高滴度的中和抗体，只有非中和抗体才会产生ADE，完全无视人体在产生中和抗体的同时还会产生大量的非中和抗体，另外，还无视针对当前毒株的中和抗体会成为变异毒株的非中和抗体的简单事实。甚至有人荒谬的提出疫苗可以不停的更新，年年打来产生针对新毒株的中和抗体，完全忘了这些能诱发ADE的非中和抗体已经存在，再也消除不了，更可怕的是人体存在抗原原罪(original antigenic sin)，又称霍斯金现象(Hoskins effect)，即身体免疫系统在遭遇到与初次感染有些微不同的外来物时，倾向利用初次产生的免疫记忆，而非再次产生免疫反应。因为抗原原罪,针对新毒株的疫苗对已经接种过老疫苗的人可能效果很差. 乐观的人又会说新冠不存在抗原原罪，因为现在没有观察到，另外变种和原始病毒很相似，不会引起抗原原罪。殊不知就是这种所谓的没有证据人传人的荒谬乐观派把人类拖入了今天的深渊。我们可以做最乐观的愿望，但也必须做好应对最坏情况的方案。 6. 当前的新冠疫苗恶化感染者的病情既然新冠病毒存在ADE／ADP，那么当前靠诱发抗体为主的新冠疫苗必然会恶化感染者的病情。以色列的数据显示新冠疫苗提高住院率3倍，死亡率5倍[40].匈牙利接种新冠疫苗染病后的死亡率是273／5714=4.8%，有的疫苗接种染病后的死亡率奇高，比如摩德纳的疫苗接种染病后的死亡率是12／108=11%。当然这个数据样本不大，年龄分布有可能偏高[41]。高于匈牙利新冠死亡率26625／770000=3.5%.德国接种新冠疫苗染病后的死亡率是662/13000=5.1%, 接种过第一剂疫苗的人染病后的死亡率是2000/44000=4.5%，高于未接种疫苗的死亡率[42].巴西80岁以上的老人三月初90%以上的接种疫苗，一个月后死亡人数翻倍，二者的时间相关性充分说明了新冠疫苗不仅不能降低新冠死亡，反而会因为ADE加重死亡[43]。7. 当前的新冠疫苗加速了超级变种的形成新变种传染性强，毒性强。然而为啥印度过去一年都没有新变种，疫苗一打，几个月就爆了呢？Geert Vanden Bossche的理论是这是疫苗惹的祸，印度的现状非常符合他的预测。疫苗对新变种的促进和筛选作用，具体过程很复杂。简单来说就是疫苗接种后的一两星期，新的免疫没建立起来，给了病毒适应变异出超级毒株的绝佳环境。自然的感染就不存在这个问题，所以不会很容易筛出超级毒株。现在的超级毒株比如巴西变种，英国变种和南非变种全部来自于早期的疫苗试验场就是这个因素。印度变种也是在打疫苗后才出现的。Marek's disease就是一个典型的疫苗培养超级变种的例子：从前Marek's disease在鸡群传播，症状轻微，死亡率很低。疫苗厂家蛊惑一些养鸡厂接种疫苗，刚开始大部分养鸡场不接种疫苗也无所谓，结果过了一段时间之后，所有的养鸡场都必须接种疫苗，否则染了Marek's disease就必死。原来疫苗厂家搞的疫苗只压制症状，不阻止感染，病毒有了更大的培养皿和选择压力后，进化出了超强杀伤力的变种[44]。 8. 人类最终的希望之一: 放弃基于抗体免疫的疫苗, 开发仅基于T细胞免疫的疫苗从理论上看,当前主要基于抗体免疫的新冠疫苗因为VOC/ADE/OAS三座大山根本无力让人类社会恢复常态,似乎年年不停的接种新疫苗就是最好的结局. 大众们真的就只能接受医疗建制派给人类带来的这个惨淡未来吗？制作疫苗的一个基本思路就是去模仿击败病毒的胜利者的方法, 无症状或轻症感染者可以说是击败新冠病毒的胜利者，他们的特征就是不产生或只产生微量的针对新冠病毒的IgG抗体，依靠自然杀手细胞，T细胞以及别的免疫途径来杀死新冠病毒。与此相反，被新冠病毒击败的重症患者/死者因为某种原因，产生了高滴度的针对新冠病毒的中和抗体。向对抗新冠的成功者学习,理想的疫苗应该不诱发任何抗体, 只诱发T细胞免疫.针对T细胞,放弃B细胞的合成肽疫苗可以完美的实现这个要求,另外,肽链很短,各种变异毒株都有可能被共同的肽链覆盖,疫苗对抗变异的能力大大提高[45].很早以前，我就寄希望于合成肽疫苗，然而在医疗建制派主导的世界里，合成肽疫苗的进展极其缓慢。合成肽疫苗因为制作简单，保存方便，本应该成为最先投入使用的新冠疫苗，然而现在只有俄罗斯的EpiVacCorona于去年11月开始了3期试验。另外,当前合成肽疫苗还有一个重大问题就是仍然在延续抗体免疫的错误，大都在追求T细胞免疫的同时还加入了激发抗体免疫的肽链。或许，人类只有在抗体免疫路线上碰得头破血流后才会考虑仅基于T细胞免疫的合成肽疫苗。 在展望这惨淡未来的时候，作为一个普罗大众，我问我自己，为什么一定要寄希望于医疗建制派呢？比如100万美元10个人就可以开展合成肽疫苗的早期研发，为什么我们普通人就不能联合起来，开辟新的道路自救？如果有更多的资源投入到新疫苗的研发中,未来总会不同. 参考文献:[1] https://www.geertvandenbossche.org/[2] COVID-19 Vaccines May Not Prevent Nasal SARS-CoV-2 Infection and Asymptomatic Transmissionhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33320052/[3] Robust SARS-CoV-2 infection in nasal turbinates after treatment with systemic neutralizing antibodiesRobust SARS-CoV-2 infection in nasal turbinates after treatment with systemic neutralizing antibodiesSevere acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is characterized by a burst in the upper respiratory portal for high transmissibility. 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